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Alla ricerca di Nemo della Disney/Pixar presenta due trame principali. Come nel film d'animazione del 2003, il pesce pagliaccio Nemo sta per iniziare il suo primo giorno di scuola quando viene catturato da un subacqueo nei pressi della Grande Barriera Corallina australiana e finisce in un acquario nello studio di un dentista. Nella prima trama, i giocatori vestono i panni del padre di Nemo, Marlin, che, con l'aiuto di Dory, un pesce chirurgo blu smemorato, deve risolvere enigmi e padroneggiare minigiochi in stile arcade alla ricerca del figlio scomparso. La seconda trama riguarda i tentativi di Nemo di stringere amicizia con gli altri abitanti dell'acquario per unirsi alla Tank Gang e aiutarli a mettere a punto il loro piano di fuga segreto. I giocatori possono passare da una trama all'altra in qualsiasi momento durante l'avventura finché i due non si uniscono.
Durante l'avventura, i giocatori incontrano i personaggi del film che aiutano Marlin e Nemo a portare a termine le loro missioni. Nella storia di Marlin, i giocatori devono sfuggire a Bruce lo Squalo, recuperare la maschera da sub da un sottomarino affondato, evitare una rana pescatrice, saltare attraverso un labirinto di meduse e farsi dare un passaggio dalla corrente fino al porto di Sydney. Nel frattempo, i minigiochi e gli enigmi nella parte di Nemo includono l'uso di ciottoli per intasare il filtro dell'acquario, catturare le bolle prima che raggiungano il bordo superiore della vasca, destreggiarsi in un labirinto di teste di Tiki, aiutare Jacques a sbloccare il suo portachiavi e fuggire da una conduttura fognaria infestata dai granchi. Una volta riuniti, padre e figlio devono salvare Dory e altri pesci dalla rete di un pescatore.
