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Completa una sfida unica basata su uno scenario storico: l'epidemia di febbre gialla.
È il 1853 e un'epidemia incontrollata di febbre gialla si è verificata a New Orleans. Anche gli abitanti di diverse città vicine vengono contagiati e si teme seriamente che la malattia si diffonda in altre città se non si interviene tempestivamente.
La situazione è aggravata dal fatto che nella regione non esiste una ferrovia, ed è molto difficile consegnare rapidamente i medicinali alle città. Costruisci una tua rete ferroviaria per fornire rapidamente medicinali in tutta la regione e aiutare gli scienziati a trovare un vaccino in tempo per salvare più persone dall'infezione.
Il DLC Yellow Fever contiene anche altri cinque ritratti esclusivi dei giocatori per le sessioni multigiocatore. 