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Dieses Spiel leitet eine neue Phase in der Resident Evil-Reihe ein und konzentriert sich auf die Ereignisse nach der Auflösung der Umbrella Corporation. Die bahnbrechende Over-the-Shoulder-Kameraperspektive ist eine Abkehr von den festen Kameraansichten früherer Einträge und ermöglicht ein konkurrenzloses Action-Gameplay, das von der Kritik hoch gelobt wurde.
Nach der völlig beispiellosen biologischen Katastrophe von Raccoon City wurde das Unternehmen Umbrella, das als Urheber dieser Gräueltaten entlarvt wurde, aufgelöst. Leon S. Kennedy, ein Überlebender des Vorfalls, wurde später Spezialagent im direkten Dienst des Präsidenten der Vereinigten Staaten. Die Tochter des Präsidenten wurde entführt, und Leon ist Augenzeugenberichten in ein kaltes Dorf in Europa gefolgt. In diesem Dorf wartet eine neue Intrige ...