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Quelques mois après les événements du film, Peter Parker et Gwen Stacy se faufilent dans les zones restreintes d'Oscorp après des heures, où Gwen révèle ses soupçons selon lesquels ils pourraient continuer les expériences interspécifiques du Dr Curt Connors, qui était devenu le lézard monstrueux. Ils sont attrapés par Alistair Smythe, le nouveau directeur d'Oscorp, qui confirme les soupçons de Gwen, bien que les espèces croisées portent un virus puissant et doivent être éliminées. Cependant, les espèces croisées réagissent toutes à la présence de Peter, une espèce croisée lui-même, et éclatent, infectant tous les scientifiques, y compris Smythe et Gwen, dans le processus. Smythe libère ses robots de sécurité, qui sont programmés pour les défendre contre les espèces croisées. Peter enfile rapidement son costume Spider-Man et met les infectés en quarantaine, combattant les robots et détruisant le S-01 dans le processus, mais est incapable d'empêcher les espèces croisées et le virus de s'échapper dans la ville.