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River of Blood bietet eine brandneue Story-Kampagne für Akt 6. Bei dieser fesselnden Mission mit fünf Karten reisen die Spieler flussaufwärts und halten unterwegs an verschiedenen Punkten, um Vorräte zu sammeln und neue Feinde zu besiegen. Die Erweiterung stellt „Tala“ vor, einen ehemaligen Kultisten-Ausgestoßenen, der nun zum Cleaner geworden ist. Begleitet wird sie von ihrem Begleiter „Jeff“, einem freundlichen Tallboy, der herbeigerufen wird, wenn er die Pfeife benutzt, die irgendwo auf der Karte erscheint, wenn Tala im Team ist und von Tala oder anderen Cleanern angepfiffen wird. Als Jeff gerufen wird, sorgt er für das ultimative Chaos. River of Blood enthält außerdem acht exklusive Charakter-Skins und 12 exklusive Waffen-Skins sowie neue Waffen, Zubehör und Karten.
Darüber hinaus wurde River of Blood ein brandneuer Trial of the Worm-Modus hinzugefügt. Trial of the Worm ist ein neuer kooperativer PvE-Modus, der für alle Spieler kostenlos ist und in dem die Spieler ihren Weg entlang einer Kette aus vier Karten wählen und dabei Punkte sammeln. Spieler können Korruptionsmodifikatoren hinzufügen und für ihre nächste Karte stimmen, um die Punkte auf Kosten einer zunehmenden Schwierigkeit zu erhöhen. Die Spieler stehen vor der Herausforderung, alle vier Karten abzuschließen, um sich Plätze in den Bestenlisten zu sichern und Ruhm zu erlangen.